💊 NSAIDsの落とし穴：COX選択性，意識してますか？🤔

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♦️ はじめに

整形外科外来での変形性関節症の処方，救急外来での急性疼痛管理──NSAIDsは日常臨床で頻繁に使用されていますし，市販薬にも多く含まれています．ボルタレンやロキソニンなど，聞いたこともないという人はほとんどいないのではないでしょうか？
しかし「よく使う薬だから安全」という認識は危険です⚠️．NSAIDsは全有害薬物反応の25%に関与しているとされ，致死率は21/100万と報告されています（Qureshi et al. 2025）．

NSAIDsの安全性を理解するうえで重要なことの一つに，COX-1とCOX-2（COX：シクロオキシゲナーゼ）の阻害選択性があります．COX-1を強く阻害すれば消化管障害が増え，COX-2を選択的に阻害すれば心血管リスクが高まる──この「トレードオフ」を理解せずに使用すると，重大な合併症を引き起こす可能性があります．

この記事では，NSAIDsの作用機序から副作用，妊娠中の使用制限，高齢者への投与調整まで，麻酔科専門医試験・周術期管理チーム試験でも頻出のポイントを解説します😊👍

♦️ COX-1とCOX-2：それぞれの役割と阻害のリスク

NSAIDsの副作用を理解するには，まずCOX-1とCOX-2の生理的な役割を知る必要があります．

🔷 COX-1とは

COX-1は，胃粘膜保護や血小板機能の維持など，恒常性の維持に不可欠な酵素です．胃粘膜では，COX-1がプロスタグランジン（PG）を産生し，胃酸分泌を抑制して粘膜を保護しています．また，血小板ではトロンボキサンA2（TXA2）を産生し，血小板凝集を促進します．

COX-1を阻害すると，胃粘膜保護が失われて潰瘍・出血のリスクが高まります．よくNSAIDsと一緒に胃薬が出されるのはこのためですね．

🔷 COX-2とは

一方，COX-2は炎症部位で誘導される酵素であり，痛みや発熱を引き起こします．しかし，COX-2にも重要な生理的役割があります．

血管内皮ではプロスタサイクリン（PGI2）を産生し，血管拡張と抗血栓作用を担っています．また，腎臓ではPGが血管拡張を促し，腎血流を維持しています．
COX-2を選択的に阻害すると，PGI2産生が減少し，血栓形成や心血管イベントのリスクが増加します（Ahmadi M et al. 2022）．

少々マニアックですが，COX-2の活性部位はCOX-1より17%大きく，Val523残基という構造的特徴を持ちます．この構造の違いが，セレコキシブ（セレコックス®）などのCOX-2選択的阻害薬の開発を可能にしました．

🇯🇵 日本での状況：セレコキシブは日本でも承認済みで，変形性関節症，関節リウマチ，腰痛症などに保険適用されています．一方，ロフェコキシブは日本では未承認であり，代替薬としてセレコキシブが使用可能です。

なお，こちらもおなじみアセトアミノフェン（カロナール®）は，NSAIDsとは異なりCOX-3という中枢神経系のCOX亜型を阻害すると考えられており，解熱鎮痛作用はあるものの，抗炎症作用がほとんどない点で区別されます．

♦️ 消化管障害：上部と下部で異なるリスク

NSAIDsによる消化管障害の発生率は1-4%/年と報告され，上部消化管合併症のうち約50人に1人（2%）が死亡に至るとされています（Wirth T et al. 2024）・・．

消化管障害のメカニズムは，上記でも触れたように，COX-1阻害による胃粘膜PG減少です．PGは胃酸分泌を抑制し，粘液分泌を促進して粘膜を保護しているため，PG減少は直接的に潰瘍形成・出血リスクを高めます．リスク因子としては，以下のものが挙げられます．

特に高齢者では，生理的な胃粘膜防御機能の低下も相まって，リスクが顕著に上昇します．

薬剤選択では，セレコキシブが最も消化管リスクが低いとされます（Hopkins S et al. 2025）．しかし，高齢者ではセレコキシブでも17-30%の消化管合併症発生率があるため（Harirforoosh S et al. 2013），「COX-2選択的=完全に安全」ではありません．

プロトンポンプ阻害薬（PPI）併用は上部消化管リスクを低減するとされていますが．下部消化管合併症（小腸・大腸の潰瘍・出血）には無効です．

♦️ 心血管リスク：使用開始7日でピークに

従来，NSAIDsの心血管リスクは「長期使用で徐々に蓄積する」と考えられていましたが，最新のエビデンスでは使用開始7日以内にリスクがピークに達することが示されています（Ikdahl E et al. 2024）．

心血管リスクのメカニズムは，COX-2阻害によるPGI2/TXA2バランスの崩壊です．COX-2阻害でPGI2（抗血栓作用）が減少する一方，COX-1由来のTXA2（血栓促進作用）は維持されるため，血栓傾向が強まります．

すべてのNSAIDsが心不全入院リスクを約2倍に増加させるとされていますが，薬剤間で差があります．ちなみにジクロフェナク（ボルタレン®）が最も心血管リスクが高いとされています（Qureshi O et al. 2025）。

🇯🇵 日本での補足：添付文書によれば、ジクロフェナクは心血管リスクが高いものの，短期使用ではリスクが低減する可能性があります．使用する場合は必要時に最小限での投与が推奨されます．

かつて「ナプロキセン（ナイキサン®）は抗血小板作用があり心保護的」とされましたが，最新のエビデンスでは心保護作用は証明されておらず，むしろ心血管死亡率を25%増加させる可能性が指摘されています（Ribeiro H et al. 2022）．現在，心血管安全性が証明されているNSAIDは存在しません．

🇯🇵 日本での状況：ナプロキセンは日本で保険適用されており，変形性関節症や関節リウマチに使用されます。

さらに，NSAIDsは静脈血栓塞栓症（VTE）リスクを約1.8倍に増加させることが最新のメタ解析で示されています．

♦️ 腎毒性と「トリプルワミー」

NSAIDsによる腎障害の発生率は1-5%という報告あがります（Harirforoosh S et al. 2013）．メカニズムは，COX阻害による腎内PG減少です．

腎臓では，PGが輸入細動脈を拡張させて腎血流を維持していますが、PG減少により血管収縮が起こり、急性腎障害（AKI）を引き起こします．リスク因子には以下のものがあります．

GFR 30 mL/min未満の患者にはNSAIDsは禁忌です（Hopkins S et al. 2025）．

特に注意すべきは「トリプルワミー（triple whammy：三重の打撃）」と呼ばれる薬物併用状態です．これは，NSAID + 利尿薬 + ACE阻害薬（またはARB）の3剤併用を指します．利尿薬で体液量が減少し，ACE阻害薬/ARBで輸出細動脈が拡張し，NSAIDで輸入細動脈が収縮すると，相乗的に急性腎不全リスクが増加します（Hopkins S et al. 2025）．高齢者や既存の腎機能障害患者では、この組み合わせを厳格に避ける必要があります。

高齢者では，70歳に達するまでに腎機能は若年時の約半分まで低下するとされるため（Ribeiro H et al. 2022），定期的な腎機能モニタリングが必要です．

また，最新の大規模コホート研究では，長期NSAIDs使用により慢性腎臓病（CKD）リスクが24-67%増加することが報告されています．

♦️ 妊娠中と特定集団での使用制限

🔷 妊娠中の使用

NSAIDsは妊娠20週以降は原則禁忌とされています（FDA 2023）．特に妊娠30週（妊娠後期）以降は厳禁です（Hopkins S et al. 2025）．

理由は，胎児の動脈管早期閉鎖リスクに加え，羊水減少や胎児腎障害のリスクがあるためです．妊娠後期には，胎児の動脈管はPGにより開存していますが（胎児循環），NSAIDsがPG産生を阻害すると動脈管が早期に閉鎖し，胎児循環不全を引き起こす可能性があります．

COX-2選択的阻害薬（コキシブ系）は，安全性データが不足しているため妊娠全期間を通じて使用を避けるべきです（Wirth T et al. 2024）．妊娠中の鎮痛薬としては，アセトアミノフェンが第一選択とされています．

👉 特集記事：👩‍🦰 👶妊娠中の鎮痛・解熱薬は安全！？🤔 〜アセトアミノフェンとNSAIDs〜 💊を参照

🔷 高齢者

高齢者では，投与調整が必要になることがあります．腎機能低下により腎排泄型NSAIDsのクリアランスが低下するため，肝臓で主に代謝される薬剤（Phase 2肝代謝）（ジクロフェナク，アセメタシンなど）や低腎排泄薬を選択し，投与間隔を延長します．

イブプロフェンでは1200mg/日，ナプロキセンでは660mg/日を上限とするなど，用量制限も推奨されています（Ghlichloo I et al. 2025）．

🔷 感染症時の禁忌

水痘・帯状疱疹感染症中のNSAIDs使用は，重篤な細菌性合併症（壊死性筋膜炎など）のリスクを高めるため禁忌です．

リスク層別化と個別化処方戦略

NSAIDsを安全に処方するには，患者ごとに消化管・心血管・腎臓リスク因子を系統的に評価する必要があります。

🔷 薬剤選択の基本原則

モニタリング項目として，腎機能（血清クレアチニン、GFR）、血圧、消化管症状（上腹部痛、黒色便），浮腫の定期的評価が重要です．

♦️ よくある質問（FAQ）

📝 Take Home Messages

NSAIDsの安全な処方には，COX阻害選択性に基づくリスクとベネフィットを考慮した個別の評価が重要です．

NSAIDsはCOX-1/COX-2の阻害選択性により消化管・心血管・腎臓への副作用プロファイルが異なるため，患者個々のリスク因子を評価して処方することが周術期管理の鍵となります☝️

🔑 Key Points

📚 References & Further reading

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