📘 局所麻酔薬中毒【読んで学ぶシリーズ】【全文公開】

📘 専門医試験対策目次（blog・note）

はじめに

局所麻酔薬中毒（LAST）とリスク因子

🔷 はじめに

　局所麻酔薬中毒は，LAST（Local Anesthetic Systemic Toxicity）とも呼ばれ，硬膜外麻酔や末梢神経ブロック，あるいは局所浸潤麻酔などで使用される局所麻酔薬が，全身に過剰に吸収・移行し，中枢神経系および心血管系にさまざまな症状を引き起こす合併症です．
　適切に対処しなければ致命的になりうる医原性の合併症で，局所麻酔薬の過量投与や，意図しない血管内への注入・誤投与，あるいは組織からの徐々な吸収（特に量が多い場合）によって血中濃度が中毒域に達することで発症します​．

　実際の頻度はそれほど高くなく，区域麻酔下の症例での発生率は文献によって差がありますが，おおむね0.03%前後と報告されています​（aspf.org）．しかし症例の報告頻度は過少申告や見逃し（特に鎮静下での軽症発症）も影響すると考えられており，実際にはもう少し高い可能性も指摘されています．​

　日本麻酔科学会も2017年にASRAのガイドライン等を参考に，「局所麻酔薬中毒への対応プラクティカルガイド」を策定しています．日本麻酔科学会のウェブサイトからDLできますので，必ず目を通しておきましょう！

🔷 局所麻酔薬中毒のリスク因子（患者因子）

　これに関しては筆記試験でも頻繁に問われている内容ですので，整理しておきましょう．

低酸素血症・アシドーシス（呼吸性・代謝性ともに）

　酸素飽和度の低下やpHの低下が生じると，局所麻酔薬の毒性が増強します．
　高度の低酸素血症や高二酸化炭素血症が生じると，脳血管が拡張し脳血流が増加します．そのため薬物が中枢に移行しやすくくなります．
　またアシドーシスが生じると，局所麻酔薬のタンパク結合率が低下して遊離型が増えるため、中毒症状が出やすくなります​．

高齢者・小児

　高齢者は心機能・肝機能・腎機能の低下や薬物分布容積の変化，小児（特に乳幼児）では代謝酵素活性が未熟なため，血中濃度が上がりやすいことが一因とされています．

低体重・筋肉量が少ない患者

　小さなおばあさんや小児が該当しますね．全身の分布容積が小さいほど血中濃度は上昇しやすくなるため，るい痩や栄養状態の悪い患者では注意が必要です．

肝機能・腎機能が低下している患者

　現在用いられている局所麻酔薬はほとんどがアミド型局所麻酔薬（リドカイン，ブピバカインなど）であり，これらは主に肝代謝で，肝硬変や肝障害があると代謝が遅延し，血中濃度が上がるおそれがあります．
　エステル型局所麻酔薬（プロカイン等）は血中コリンエステラーゼにより代謝されますが，肝不全や腎不全では酵素活性低下やタンパク結合率が低下し，毒性発現リスクが高まります．

虚血性心疾患，心不全，不整脈などの心臓関連疾患

　房室ブロックや脚ブロックなどの伝導障害がある患者では，心筋の薬物に対する脆弱性が高くなるとされています．
　また，心拍出量が低下している患者では局所麻酔薬の肝代謝が遅れることも知られており（高肝抽出率薬），心不全患者では中毒症状が出やすいという報告があります．

🔷 局所麻酔薬中毒のリスク因子（手技・薬剤因子）

血管内誤投与

　通常，皮下などに投与された局所麻酔薬は徐々に吸収され，血中濃度の上昇も緩やかです．しかし，血管内に直接投与された場合には一瞬にして濃度が上昇してしまいます．63回の専門医試験でも出題されましたが，硬膜外麻酔では血管穿刺の可能性が常にあり，実際に硬膜外の局所麻酔での中毒発生率は1万件中1～11件ほどと報告されています．
　さらに末梢神経ブロックでは使用薬量が多いため（量的には硬膜外麻酔の2〜4倍にもなる），仮に一部が血管内に入った場合の影響も大きくなります（発生率は1万件中2～3件程度とも）．

そもそも量が多かった（過量投与）

　患者に対する必要以上の高用量を投与した場合は，全身毒性を生じるリスクが（もちろん）高まります．特に複数部位への局所麻酔（上肢と下肢など）や持続投与では総量が許容量を大きく超えないように注意がが必要です。
　米FDAは脂肪吸引術等で用いるtumescent麻酔におけるリドカイン投与量の上限を35 mg/kgまでと勧告していますが，このような特殊例を除き一般的には製薬会社提示の最大用量（例えば1%リドカイン20mL=200mgなど）を超えないようにします．tumescent麻酔に関しては筆記試験でも出題されています．初めて知ったときはその量にびっくりしましたけどね．

局所麻酔薬の種類

　ブピバカインは心臓への親和性が高く（結合しやすい），他の局所麻酔薬に比べて中毒発現時に重篤な心毒性を示します．レボブピバカインやロピバカインはブピバカインよりも安全域が広いとされ，リスクが下るとされていますが，それでも高用量では安全とは言えません（ロピバカインが原因のLAST症例も多数報告されています）．まぁ，「禁静注」と書かれてますからね．​
　リドカインは中枢神経症状（痙攣など）は起こしやすいものの，心停止までなる頻度は低い傾向があるとされています．
　ちなみに，コカインは交感神経興奮による高血圧・不整脈を引き起こしやすい特殊な薬剤です．昔コカインって局所麻酔薬なんだと初めて知ったときは驚きました．

投与方法：反復投与，持続投与

　カテーテル留置による持続硬膜外や持続神経ブロックでは，投与開始時は問題なくても，数時間から，場合によっては数日遅れて中毒症状が出現する遅発性のLASTも報告されています．​初回投与や開始初期は濃度が許容範囲でも，徐々に蓄積して閾値を超える場合があるためです．

投与部位：深部組織への投与，血流豊富な部位への投与

　肋間神経ブロックや傍脊椎ブロック，軟部腫瘍切除での局所浸潤麻酔など，血流の多い部位では薬物の吸収が速く血中濃度が上がりやすくなります．逆に末梢の皮下や神経周囲へのブロックは比較的吸収が穏やかです．部位による吸収速度の違いも把握しておく必要があります．
　特に肋間神経ブロックは局所麻酔薬中毒になりやすいブロックの代表で，試験でも出題されていまs．

局所麻酔薬中毒の病態生理

　局所麻酔薬の濃度が中毒域に達すると，主に中枢神経系と心血管系に毒性症状をきたします．機序の根幹は，局所麻酔薬が興奮性細胞膜上の電位依存性ナトリウムチャネルを遮断することによります．
　本来は痛覚伝導の抑制に有用なこの作用ですが，過剰濃度では脳神経細胞や心筋細胞の電気活動まで抑えてしまうために，様々な症状が出現します．

🔷 中枢神経系への影響

　血液中の局所麻酔薬が血液脳関門を通過して脳に達すると，中枢神経系の興奮と抑制のバランスが乱れます．初期には大脳皮質の抑制性ニューロンが麻痺するため相対的に興奮優位となり，患者は耳鳴り，口唇や舌のしびれ，金属味，見当識障害，多弁，興奮といった精神神経症状を呈します．​
　さらに血中濃度が上がると全てのニューロン活動が抑制され，意識レベルの低下，痙攣，さらに進行すると昏睡や呼吸停止に至ります​．
　初期の軽度症状が出ずにいきなり痙攣に至る例もあり，症状の出方は一定ではありません．実際痙攣が最初の主要症状となる場合も多く，症例の約50%で痙攣が初発であったという報告もあります．​

　痙攣が遷延すれば低酸素血症やアシドーシスを招き，これがさらに毒性を悪化させるという悪循環にも陥ります．

🔷 心血管系への影響

　心筋の興奮収縮系も局所麻酔薬のナトリウムチャネル遮断で影響を受けます．
　刺激伝導系では，徐脈や房室ブロックなどの伝導障害が起こり得ます​（洞房結節や房室結節でのインパルス形成・伝導が抑制）．重症の場合は，心室筋の伝導速度低下や不応期延長によって、心室性期外収縮や心室頻拍・心室細動などの致死的不整脈も誘発されます​．

　心筋収縮力そのものも低下するため、血圧低下（循環虚脱）を来します．前述の通り，特にブピバカイン中毒ではナトリウムチャネルへの結合力が強く解離が遅いため，重篤な不整脈と難治性の心停止が昔から報告されてきました．
　局所麻酔薬中毒による心停止はPEA（無脈電気活動）や心静止として認められることが多いですが，その前段階として著明な徐脈と血圧低下が数分間進行しつつ悪化していく経過が報告されています（麻酔科は頻脈はそれほど怖れないのですが，徐脈は本当に怖い・・）​．徐脈＋血圧低下は最終段階（心停止）一歩手前と考え，迅速な対処が不可欠です．

🔷 症状の特徴と進行

　局所麻酔薬中毒の臨床症状は，上記の中枢神経系の循環系の症状として現れます．典型的にはまず中枢神経症状が出現し，続いて心血管系症状が現れるとされていますが，実際の​出現順序や重症度は症例により様々です．

　初期の前駆症状としては、前述の耳鳴り、口唇や舌のしびれ、金属味などの感覚異常や​，焦燥感・多弁・錯乱など精神神経症状が挙げられます．客観的には血圧上昇や頻脈がみられることもあります．​
　この段階で気づいてまだ投与途中であれば，投与を中止すればそれ以上進展しない場合もあります．症状が進行すると全身痙攣発作や意識消失といった主要な症状が出現します．
　痙攣は繰り返すほど患者の状態を悪化させるため（低酸素，アシドーシスによる悪循環），早期に抑止することが重要になります．

　心血管系の症状は，中枢神経症状に続いて起こるか，あるいは鎮静下ではマスクされたり，濃度上昇が急速な場合は神経症状を経ずに突然循環器系の症状（血圧低下，徐脈，心電図の異常）が出現することもあります​．
　経過の典型例では，初期には頻脈や高血圧（交感神経刺激に伴う）も見られますが，その後徐脈・低血圧になり，やがて致死的不整脈（心室頻拍、心室細動）や心停止に至ります．特に重症のLASTでは急速な悪化が特徴的で，数分以内に循環が破綻することもあります​．
　そのため，区域麻酔施行時には，鎮静下でもバイタルサインの僅かな変化に注意を払い，疑わしきは投与停止・対処を取る準備が必要です．「もしかしてLASTかも？」と思わせる早期兆候が一つでも出現したら，躊躇せず初期対応を開始することが推奨されます​．
　LASTの治療は時間との戦いであり、早期治療介入が予後改善につながるからです​

局所麻酔薬中毒の治療と対応

　局所麻酔薬中毒が疑われた場合の初期対応については，ASRAや日本麻酔科学会のガイドラインにおいて，ほぼ共通した流れが推奨されています．一応stepを踏んでいますが，脂肪乳剤の投与も含めて同時進行で迅速に準備，対処を行います．
　脂肪乳剤の登場以前は，ブピバカイン中毒による心停止は蘇生困難で死亡率も高いものでした．しかし現在では脂肪乳剤療法が標準治療として確立し，救命率の向上に大きく貢献しています​．AHA（米国心臓協会）の中毒による心停止ガイドライン（2023年改訂）にも，「局所麻酔薬毒性には20%脂肪乳剤投与が有効である」との記載が明記されました​

　重症例では経皮的心肺補助（VA/VV ECMO）の導入も考慮されます．ASRAガイドラインでは「CPRが効果不十分な場合に備え，早めに心肺バイパスチームに連絡すること」と提言されています．そこまでできる施設とできない施設とがあるでしょうけど．​
　局所麻酔薬中毒で心停止に陥った場合でも，長時間の蘇生後にECMO導入で回復したケースも報告されています．最善を尽くして蘇生を継続することが大切です．

局所麻酔薬中毒を起こした場合の予後

　局所麻酔薬中毒は，迅速かつ適切に対処できれば多くの場合で回復可能です．特に脂肪乳剤療法の普及後は予後が改善したとされています。
　近年のレビューでは，2014～2016年に報告されたLAST 47例中死亡は2例（4.3%）にとどまったとの分析があります．また2017～2020年の報告36例でも致死率は数％程度とされています（​anesthesioljournal.com）．しかし，これらは症例報告ベースの数字であり，重篤例は報告自体が少ない可能性もあります．
　実臨床においては，脂肪乳剤投与のタイミングが予後を大きく左右します。例えば早期に適切な処置がなされ心停止を免れれば後遺症なく退院できる患者も多い一方，対応の遅れた症例では低酸素による不可逆的脳障害が残存した報告もあります．また高齢者や重篤な心疾患患者では一旦心停止に至ると救命困難なこともあり，症例によって差が大きいのが現状です。
　結局のところ「予防に勝る治療なし」であり，リスクの高い患者には特に慎重な投与と観察を行って中毒を起こさないことが最も重要です．それでも発生した場合には，本記事で述べたようなガイドラインに沿った対応を迅速に実施することが必要です．

📝参考文献

• American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA). Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity, 3rd edition, 2017.​
• 日本麻酔科学会. 局所麻酔薬中毒への対応プラクティカルガイド, 2017年.​
• American Heart Association (AHA). Guidelines for Resuscitation from Toxicity-Induced Cardiac Arrest, 2023.​
• Weinberg G, et al. “Local Anesthetic Systemic Toxicity (LAST) Revisited: A Paradigm in Evolution.” APSF Newsletter 36(2), 2021.​ etc..